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澳門大學中華醫藥研究院陳修平教授研究團隊和健康學院葛偉教授研究團隊合作，發現中藥虎杖來源的天然化合物2-methoxy-6-acetyl-7-methyljuglone (MAM)，通過靶向NAD(P)H：醌氧化还原酶1(NQO1)，誘導肺癌耐藥細胞發生鐵死亡（Ferroptosis）,有助於研發新的抗耐藥肺癌藥物。研究論文Fighting drug-resistant lung cancer by induction of NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1)-mediated ferroptosis已發表於知名國際學術期刊Drug Resistance Updates（IF：24.3）。肺癌是全球發病率和死亡率最高的癌症之一，其主要治療手段包括手術，傳統化療，靶向治療以及免疫治療，然而高發的耐藥問題已成為化療和靶向治療中最大的“攔路虎”。研究團隊發現，在傳統化療藥物順鉑耐藥的肺癌細胞A549CR（Cisplatin-resistant A549 cells）和三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥的肺癌細胞H1975AR（AZD9291-resistant H1975 cells）中，天然產物MAM可以通過高效靶向結合並激活NQO1，誘導細胞產生ROS活性氧，進而提高細胞內鐵離子水平，最終誘發耐藥肺癌細胞發生鐵死亡Ferroptosis，發揮抗腫瘤作用。鐵死亡是一種新型的細胞死亡方式，隨著對鐵死亡研究的不斷深入，其在各種疾病包括退行性疾病，中風，以及癌症中的作用被不斷被發掘。本研究首次揭示了NQO1是介導鐵死亡的重要分子，證明了鐵死亡在殺傷耐藥腫瘤中的潛在作用，並且利用天然產物靶向NQO1誘導耐藥肺癌細胞發生鐵死亡，為研發抗耐藥肺癌藥物提供了新思路。一.MAM依賴於NQO1發揮腫瘤細胞殺傷作用研究發現MAM對A549CR 和H1975AR細胞具有顯著的殺傷作用（圖一.A,B），利用基因沈默以及過表達等技術證明MAM依賴於NQO1，誘導細胞產生ROS，進而發揮細胞殺傷作用（圖一.D-K）。二. MAM靶向結合並激活NQO1通過DARTS和CETSA藥靶結合實驗（圖二.A,B）及NQO1活性實驗（圖二.C）證明MAM能夠靶向結合並激活NQO1,並且能夠提高細胞內NQO1蛋白水平（圖二.E,F）。
利用電感耦合等離子體-質譜法及鐵離子探針染色證明MAM提高了細胞內鐵水平（圖三.A,B,F）；鐵螯合劑（DFO/DFP）能夠逆轉MAM誘導的細胞死亡，而鐵離子（Fe2+/Fe3+）能夠促進MAM誘導的細胞死亡；MAM能夠引起細胞膜發生脂質過氧化，而NQO1抑制劑和ROS清除劑能夠逆轉MAM引起的鐵離子升高和脂質過氧化。以上結果證明MAM誘導NQO1介導的鐵死亡。該文章的通訊作者為陳修平教授。澳門大學博士研究生余潔為該文章的第一作者，博士生鐘冰玲、趙麟、侯瑩等亦有貢獻。該研究工作得到了澳門科技發展基金、澳門大學、國家自然科學基金、廣東自然科學基金等資助以及葛偉教授、陸金健教授、艾娜娜博士的幫助。
